Israel Sánchez
Una dramática experiencia fuera del país condujo a la bióloga Tamara Rosenbaum por nuevas rutas en su estudio de los mecanismos moleculares que subyacen a la generación de dolor e inflamación.
En particular, la llevó a descifrar la acción de los sesquiterpenos, moléculas presentes en plantas como las canabináceas y el lúpulo, descritas desde hace cientos de años como antiinflamatorias y analgésicas.
“No es que yo ande buscando plantas tradicionales para probar todo el tiempo. Pero nos llamó la atención porque hace muchos años estábamos en un congreso en Chile, y a mi hija, que estaba chiquita, la mordió un perro callejero en la cara”, relata en entrevista la académica del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM.
Luego de la sutura y las correspondientes inyecciones contra la rabia, lo que alivió el dolor de la menor fue una crema con alfa-humuleno, un tipo de sesquiterpeno, precisamente.
Años después, cuando su marido, el también investigador León Islas, contuvo un dolor muscular usando la misma crema, la bióloga no resistió más la curiosidad: “Me metí a investigar, y sí había toda una historia de estudio de este compuesto y de otros similares, pero no se sabía cómo funcionaban. O sea, nadie tenía idea, a nadie se le había ocurrido”, refiere.
Al analizarlo con técnicas de electrofisiología en el laboratorio, Rosenbaum y su equipo encontraron la causa de su efectividad: la inhibición de los receptores del potencial transitorio (o TRP, por sus siglas en inglés), en específico del TRPV1, asociado al dolor.
Pero, ¿qué es eso?
Se trata de canales iónicos, un tipo de proteínas insertas en la membrana de las células –incluidas neuronas–, que Rosenbaum lleva estudiando desde hace largo tiempo.
Comenzó enfocada en los canales involucrados con la secreción de insulina en el páncreas, durante los días en que hacía el doctorado en Ciencias Biomédicas bajo la tutela de la investigadora Marcia Hiriart.
Luego continuó en su primera estancia posdoctoral, dedicada a canales iónicos de sodio; y en el segundo posdoc, realizado en la Universidad de Washington, en Seattle, se enfocó en los canales relacionados con el funcionamiento visual. Ahí montó, en el laboratorio de la doctora Sharona Gordon, la línea de investigación sobre los TRP que trajo consigo al incorporarse al IFC en 2004.
La forma más sencilla en que Rosenbaum describe a los canales iónicos es como poros regulables –algo semejante al diafragma de una cámara fotográfica– que abren y cierran para permitir el paso de iones cargados eléctricamente entre el interior y el exterior de la célula.
Los hay por cientos en muchos tejidos del organismo, y responden a estímulos específicos. En el caso del mencionado TRPV1, Rosenbaum lo define como un canal de “mucha promiscuidad” debido a los distintos estímulos ante los que reacciona, empezando por temperaturas nocivas, pero también por la capsaicina, el compuesto picante de los chiles del género Capsicum.
“Como el TRPV1 es un receptor al calor nocivo, entonces el cerebro medio que se confunde y dice: ‘Ay, me estoy calentando’. Pero no, es la capsaicina del chile, de la salsa”, ilustra la bióloga. “El mentol es el ejemplo contrario: estimula un receptor activado por frío, y entonces cuando comemos chicle de menta sentimos frío en la boca porque también activamos el canal”.
Uno de los hallazgos hechos por Rosenbaum y su equipo fue que el TRPV1 también se activa por el ácido lisofosfatídico (o LPA), un lípido bioactivo que aumenta sus concentraciones en el cuerpo en algunos tipos de enfermedades, como el cáncer de hueso, la isquemia y la angina de pecho, y que produce dolor.
“La razón de que el dolor exista es, digamos, porque la naturaleza es muy sabia, y aunque no nos gusta, es una señal que nos permite sobrevivir: nos aleja de algo muy caliente para no quemarnos, o de algo muy frío porque también lastima. O nos avisa que tenemos una enfermedad cardíaca o algún tipo de cáncer, generando dolor y diciendo: ‘Algo está mal’”, subraya la bióloga.
De ahí el potencial terapéutico en torno a los canales iónicos relacionados con el dolor; es decir, la posibilidad de idear opciones farmacológicas mediante compuestos que los activen o inhiban.
El complejo reto de aliviar el dolor
Habiendo hallado que los sesquiterpenos inhiben el canal TRPV1 –verificado además en ensayos con ratones–, Rosenbaum quiso saber dónde exactamente ocurría tal interacción. “Saber dónde interactúa a veces nos permite modelar moléculas que pueden hacerlo mejor y tener un efecto más potente de inhibición, por ejemplo”, apunta.
Contactaron al biofísico Alexander Sobolevsky, de la Universidad de Columbia, para obtener una imagen por medio de criomicroscopía electrónica. Así identificaron la parte del canal iónico –los residuos de aminoácidos– donde sucedía la interacción. Lo comprobaron en el laboratorio mediante mutaciones del TRPV1 para ver si podían interferir con el efecto, y reportaron sus hallazgos en Proceedings of the National Academy of Sciences.
“Fue un trabajo de colaboración multidisciplinario, con mucha gente. Creo que quedó bonito, y por eso lo aceptaron en esa revista.”
¿Serviría esto para tener mejores fármacos contra el dolor hechos con ese compuesto?
“Sí, o se pueden buscar algunas sustancias similares. Probamos otras de estructura parecida y encontramos una que funciona incluso mejor que el alfa-humuleno.”
La idea, explica, es que la ciencia básica permita describir estas moléculas, y que el siguiente paso sea diseñar vehículos más eficientes para su absorción o interacción con los receptores, con el fin de aliviar el dolor.
Sin embargo, la científica puntualiza la complejidad del alivio del dolor al no existir un solo tipo.
“Yo, por ejemplo, ahorita espero no quedarme con dolor crónico”, comenta Rosenbaum, aún inmovilizada y adolorida a una semana de haber sido impactada en su auto por una persona que se quedó dormida al volante.
“El dolor crónico surge por inflamación; se mantiene durante mucho tiempo y ya no se puede quitar. Pero hay dolores que son por accidentes, cortes o mordidas, y se van quitando; es el dolor agudo. Entonces, veo a este compuesto más bien como algo para el dolor agudo”, estima.
Una ventaja, prosigue, es que se trataría de una alternativa no adictiva, a diferencia de los opioides, cuyo abuso ha propiciado un panorama crítico en países como Estados Unidos y Canadá.
Incluso el propio David Julius, bioquímico galardonado en 2021 con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina –junto con Ardem Patapoutian– por desarrollar la ciencia de los canales iónicos, impulsa también la búsqueda de opciones más naturales y menos adictivas contra el dolor, señala la científica.
“Además, son procesos complejos porque implican, por ejemplo, la secreción de moléculas inflamatorias; no se puede lidiar con ese dolor sólo inhibiendo un canal, porque es multifactorial.”
Pide apoyo real a la investigación
Entre los distintos financiamientos con que Rosenbaum ha contado para sus investigaciones, hubo uno de la Secretaría de Educación, Ciencia, Tecnología e Innovación (Sectei) con el que indagaron el papel del canal iónico TRPV4 en la enfermedad poliquística renal.
La bióloga y su equipo descubrieron que un porcentaje importante de personas con este padecimiento tenía mutaciones en el TRPV4, el cual regula la homeostasis de las concentraciones intracelulares de calcio. “En vez de funcionar de forma regulada y apagarse, este canal está prendido todo el tiempo, y eso desregula las vías de señal en las células”, explica.
“Entonces, hay un exceso de calcio que desregula todo, y pueden empezar a crecer cosas; por ejemplo, los quistes se pueden desarrollar de forma distinta”, agrega la científica, cuyo trabajo dio un giro a la teoría tradicional que sostenía que en dicha enfermedad disminuía el calcio celular. “Nosotros proponemos que, en realidad, hay un incremento.”
Rosenbaum espera seguir avanzando en esta investigación adquiriendo ratones modificados genéticamente en la Unidad de Edición Genética y Criopreservación (UEGC), inaugurada recientemente en abril en el IFC. “Pero en cuanto vuelva a pedir un proyecto, porque estoy a punto de quedarme sin dinero”, comparte.
Aunque desconoce qué pasará cuando solicite nuevo financiamiento, la bióloga confía en que la Secretaría de Ciencia, Humanidades, Tecnología e Innovación (Secihti), encabezada por Rosaura Ruiz, revierta la tendencia a la baja en el apoyo a la investigación.
“Es muy claro que cada vez es más difícil conseguir recursos, porque tengo un montón de colegas que no tienen proyecto. (…) Si de veras están con su rollo de la soberanía, que lo hagan en serio”, comenta Rosenbaum, instando a destinar el 1 por ciento del Producto Interno Bruto (PIB) al sector, como establecía la anterior Ley de Ciencia y Tecnología.
“Si de veras les importa el pueblo, la salud, el desarrollo del país, ésa es la forma de hacerlo. Y todavía no veo yo que eso haya ocurrido”, añade la investigadora, quien asegura tener confianza en que Ruiz “va a apoyar a la ciencia”.
“Porque si no, no sé qué vamos a hacer. Ojalá haga algo, porque lo que pasó antes de ella fue terrible.”
